帕金森病(PD)是最常见的老年神经退行性疾病之一，中国65岁人群中PD的发病率高达1%，并且每年新增帕金森病患者近100万人，严重危害中老年人健康。主要认为，PD的发生同时受到了遗传因素和环境因素的双重影响。因此综合研究遗传因素和环境因素在生命早期神经系统的发育异常和后期疾病发生的关系，是这个研究领域的一个新的方向。该项目在各种学科假设的驱动下，从PD发病的遗传因素(Nurr1和Pitx3基因等)，结合PD发病的环境因素(蛋白酶体抑制剂，脂多糖等)，从早期多巴胺(DA)神经元发育到后期的PD的发生，全方位、多层次的研究PD发病的分子生物学机制。在该基础上，课题组发现：(1)在遗传因素方面：率先建立条件性敲除Nurr1基因小鼠模型研究其在DA系统发育过程中的作用，克服了使用的常规敲除Nurr1基因小鼠胚胎致死的缺陷；通过临床研究，首先发现了Nurr1基因突变和家族性帕金森病发病的相关性，该研究成果为临床家族性帕金森病的检测以及早期诊断提供了新的技术指标，也为帕金森的临床治疗提供了新的可选择的药物靶点；首次发现中脑特异性的转录因子PitX3能上调脑源性神经营养因子BDNF的水平，具有一定的神经营养和保护效应，该结果提示了PitX3基因可以作为神经保护药物作用的靶点。(2)在环境因素方面：课题组揭示了蛋白酶体功能障碍在DA神经元变性中的凋亡通路，为相关的治疗方法提供新的药物作用靶点；同时课题组发现胶质源性神经营养因子能够很好的保护DA神经元，减轻蛋白酶体抑制剂引起的细胞损伤；此外，课题组研究发现DA受体激动剂、雌激素以及绿茶多酚能够有效地保护DA神经元，提示了这些小分子在抗PD中的作用。PD的发病受到遗传和环境两种因素的作用，而这些因素之间相互交错，相关影响，形成多个层次的网络反馈。该项目研究的意义在于从遗传和环境综合考虑，系统地研究PD发生的分子机制，相关的研究成果为PD的临床治疗提供了新的药物靶标。与项目相关的主要成果包括发表论文15篇(SCI13篇)，总影响因子45.7，美国专利一项(7037657)，申请国内专利一项(200610025416.4)。