茶氨酸保健功能研究进展

梁月荣

浙江大学茶叶研究所

 

摘要：茶氨酸是茶叶和部分山茶科植物特有的酰胺类物质，也是重要功能成分。本文综述了国内外有关茶氨酸药物动力学研究成果及其药理、生理功能，包括抗肿瘤、保护神经、增强记忆、抗糖尿病、降血压、抗疲劳、缓解抑郁症、保护心脑血管、减轻酒精对肝脏的伤害、增强对流行性感冒病毒疫苗的免疫响应等。

关键词：茶氨酸；药物动力学；药理学；生理功能

 

Research Progress in Theanine’s Healthcare Function

Yuerong LIANG

Tea Institute, Zhejiang University

 

Abstract: Theanine is an amide exclusively found in tea and some other species in Theaceae. It is one of the major functional components in tea. The present paper reviewed the research achievements in pharmacokinetic studies and its physiological functions, including antitumor activities, neuroprotective effect, enhancing memory, antidiabetic activity, hypotensive effect, reducing psychological and physiological stress, protecting brain and cardio-vascular, and effective against alcoholic liver injury.

Key words: Theanine; pharmacokinetics; pharmacology; physiological function

 

茶氨酸是茶叶和部分山茶科植物特有的酰胺类物质，也是重要功能成分。随着人们对茶叶健康作用的重视，科学家对茶氨酸的药理学和生理功能研究不断深入，茶氨酸新的生理功能也不断发现。本文综述了国内外有关茶氨酸药物动力学及其药理、生理功能。

1. 茶氨酸药物动力学

茶氨酸是一种手性非蛋白质氨基酸，化学结构属于酰胺类物质。它具有心脑血管学、神经病学和肿瘤学作用，因而广泛应用于治疗药物或功能食品添加剂。由于茶氨酸存在不同的异构体，如L-茶氨酸和D-茶氨酸，他们的生理活性存在显著差异。天然植物中以L-茶氨酸为主，而人工合成产品中对映异构体同时存在。茶氨酸可以通过小肠被吸收。以SD大鼠(Sprague-Dawley rat)按照体重0.5-1.0 g/ kg D-茶氨酸或L-茶氨酸剂量的口服实验显示，30-60分钟后血浆中的茶氨酸浓度达到最高；但在口服剂量同等情况下，血浆L-茶氨酸浓度约为D-茶氨酸浓度的3倍。如果同时口服同等剂量（各0.5g kg-1）的两种异构体混合物，血浆中L-茶氨酸浓度远高于D-茶氨酸，但低于单独口服同等剂量的L-茶氨酸处理。说明D-茶氨酸对L-茶氨酸的吸收具有竞争抑制作用［1］。腹腔注射实验也证明，血浆茶氨酸最高浓度出现的时间与口服情况相似，两种异构体的吸收情况与口服类似。

L-茶氨酸和D-茶氨酸在体内代谢存在差异。口服L-茶氨酸后1h可以在尿液中检出， 2-4h浓度最高；口服D-茶氨酸2h才能在尿液中检出，4h后浓度最高。同时口服或腹膜内注射L-茶氨酸和D-茶氨酸混合物时，两种异构体在尿液中最高浓度出现时间在2-4h。在口服剂量相等情况下，尿液中D-茶氨酸的浓度为L-茶氨酸的10-15倍［1］。说明部分茶氨酸通过尿液排泄到体外，其中D-茶氨酸更容易从尿液排泄。除了通过尿液排泄外，茶氨酸在肾脏中被一种非磷酸依赖性的谷酰胺酶降解为谷氨酸和乙胺［2-4］。吸收进入血液的茶氨酸也可以被降解为谷氨酸和乙胺。对血浆乙胺检测表明，单独口服L-茶氨酸后2-6h内，血浆中乙胺浓度持续升高；而单独口服D-茶氨酸时，由于吸收量小，在血浆中的乙胺浓度很低；如果口服L-茶氨酸和D-茶氨酸混合物，则口服后2h血浆中的乙胺浓度达到最高［1］。说明D-茶氨酸不容易吸收，而且在体内不容易被代谢降解。

茶氨酸的毒理研究表明，按照体重0, 1.5, 3.0和4.0 g/kg /D剂量饲喂动物（Crl:CD- (SD)GS BR rats）13星期，在动物行为、致病率、死亡率、体重、进食量、临床化学、血液学和尿分析结果等方面没有不良副作用；而且在大体病理学、器官重量和比例以及组织病理学等方面也没有不良反应［5］。证明剂量4.0 g/kg /D是安全的。

2. 茶氨酸的生理和药理功能

2.1 抗肿瘤

研究表明，0.1%的茶氨酸添加到饲料，饲喂带有肝肿瘤的大鼠14天，肿瘤体积和重量明显低于空白对照［6］。茶氨酸与抗肿瘤药物阿霉素（DOX）同时使用时，还可以增强DOX的抗肿瘤活性［7，8］，但不增加阿霉素的副毒作用。茶氨酸抗肿瘤的作用机理是：1）茶氨酸增强抗癌药物的作用效果。如通过抑制谷氨酸转运蛋白、胞内谷胱甘肽(GSH)合成、GS-DOX偶合水平以及MRP5/GS-X 泵对GS-DOX 的胞间运输，从而降低对谷氨酸的吸收［6］，保持肿瘤细胞DOX浓度，达到增强DOX的抑制肿瘤的效果［8］；茶氨酸与顺氯氨铂（cisplatin）同时使用，可以使顺氯氨铂抑制小鼠（M5076）肿瘤的作用增强；盐酸伊立替康（CPT-11）单独使用时，没有减少肿瘤的效果，但如果与茶氨酸使用，可以使肿瘤显著减小。所以，茶氨酸具有增强DOX、顺氯氨铂和CPT-11等抗癌药物的抑制癌肿的效果［8］。2）茶氨酸可以减轻某些抗癌药物的副毒作用。如茶氨酸可以降低DOX引起的脂质过氧化水平并降低谷胱甘肽过氧化酶活性，使细胞的谷氨酸和谷胱甘肽保持较高水平，进而减轻DOX的毒性［9，10］。2）茶氨酸有助于保持细胞的代谢平衡，茶氨酸处理使血液总胆固醇、低密度脂蛋白、致动脉粥样硬化指数、甘油三酸酯、脂质过氧化物等指标显著低于空白对照，但高密度脂蛋白显著高于对照［6］。4）茶氨酸可以增强抗癌药物对癌细胞转移的抑制作用。茶氨酸与DOX同时使用，可以抑制小鼠肝癌细胞的转移［6］。

2.2 保护神经

以大脑中动脉堵塞模型的小鼠进行实验表明，腹腔内注射茶氨酸（(1 mg/kg) 1天后，可以使脑梗塞体积显著缩小，但脑血流、脑温度，血氧分压(pO2)、二氧化碳分压(pCO2) 和血球密度不受影响［11］。表明茶氨酸具有抗局灶脑缺血、从而起到保护神经免受伤害的作用，在临床上可能具有预防脑梗塞的效果。

以大脑皮层神经细胞试验表明，茶氨酸、3,4-二羟基苯乙二醇［DHPG］和代谢型谷氨酸受体I亚型（group I mGluR）拮抗剂能抑制短时暴露于谷氨酸引起的大脑皮层神经细胞迟发性神经元死亡(delayed neuronal death, DND)。因为茶氨酸可以增强磷脂酶C-β1（PLC-β1）和磷脂酶C-γ1（PLC-γ1）基因表达。而PLC-β1和PLC-γ1与group I mGluR有关；同时，代谢型谷氨酸受体I亚型（group I mGluR）拮抗剂与茶氨酸有竞争抑制作用。推断茶氨酸可能是通过调节group I mGluR水平起保护神经的作用［12］。

环境中部分神经毒素和氧化胁迫具有选择性影响帕金森综合症（PD）多巴胺激导的神经细胞易受伤的部位，从而对神经系统产生伤害。利用PD相关的神经毒素“鱼藤酮”和“狄氏剂”（氧桥氯甲桥萘，一种长效杀虫剂)对多巴胺激导的神经细胞系（SH-SY5Y）培养试验表明，500μmol的L-茶氨酸可以减轻“鱼藤酮”和“狄氏剂”诱导的DNA断裂以及SH-SY5Y细胞凋亡；而且L-茶氨酸对该两种神经毒素引起的亚铁血红素氧化酶表达上调有部分抑制作用，使“鱼藤酮”和“狄氏剂”诱导的胞间信号调节激酶1/2(ERK1/2)磷酸化作用下调得到减缓；此外，L-茶氨酸预处理还能减缓脑源性神经营养因子 （BDNF）和胶质神经营养因子（GDNF）的下调［13］。所以， L-茶氨酸被认为具有保护神经免受PD-相关神经毒素的伤害，在临床上可用于预防帕金森综合症。

茶氨酸对沙鼠海马体缺血神经死亡有保护作用。在沙鼠脑缺血前30min从侧脑室注射茶氨酸，并堵塞颈动脉两则使之产生前脑瞬间缺血，并在37oC保持30min。缺血处理后7天，茶氨酸处理者因缺血引起的海马体CA1区神经元凋亡数明显减少，而且其效果与茶氨酸存在浓度依赖关系［14］。说明茶氨酸可以预防脑缺血引起的神经伤害。

大鼠母鼠分娩期后随机饲喂茶氨酸试验表明，处理幼鼠体重与对照无区别，但处理幼鼠大脑中部分神经递质，如多巴胺、5-羟色胺(血管收缩素)、甘氨酸和GABA（γ-胺基丁酸）浓度提高，而且大脑皮质和海马体的神经生长因子（NGF）mRNA表达水平上升［15］。说明在神经成熟期间，茶氨酸能增强NGF和神经递质合成，促进中枢神经成熟，有利于脑功能健康发育。

2.3 增强记忆

采用复杂水迷宫法，观察茶氨酸对小鼠学习记忆能力的影响。结果表明，一定剂量的茶氨酸可缩短正常小鼠在复杂水迷宫内抵达终点的时间，减少错误次数［16］。采用跳台仪试验时，茶氨酸组分别灌胃给予高、中、低三种剂量，连续给药15d；模型组和对照组灌胃等量蒸馏水；于末次给药后30min，除对照组腹腔注射等量生理盐水外，其余各组均腹腔注射氢溴酸东莨菪碱2mg/kg。腹腔注射20min后置于跳台仪中训练试验。结果表明，与模型组相比，不同茶氨酸剂量组的小鼠第一次跳下跳台的潜伏期明显增长，错误次数明显减少。其中，中、高剂量组与模型组的差异达到统计学意义。说明茶氨酸对东莨菪碱引起的记忆获得性障碍有对抗作用，即茶氨酸具有纠正记忆获得性障碍的效果［16］。

以D-半乳糖致亚急性衰老小鼠为模型，采用Y电迷宫法检测各组小鼠学习记忆能力显示，茶氨酸可明显提高衰老小鼠的学习记忆能力。脑组织匀浆酶法测定表明，茶氨酸显著提高超氧化物歧化酶（SOD）和胆碱酯酶（AchE）活性，降低丙二醛（MDA）含量。推断茶氨酸提高记忆能力的作用机理可能与其清除自由基、促进中枢胆碱等功能有关［17］。茶氨酸(0.3和1 mg/kg)可以抑制反复脑缺血引起的海马体神经元细胞死亡，防止脑缺血导致的空间记忆损害，有助于预防脑血管疾病［18］。

茶氨酸通过刷毛缘膜上的Na+-偶合协同转运蛋白吸收，然后由亮氨酸优先运输系统通过血脑屏障结合到脑部［19］；茶氨酸的衍生物谷氨酸是脑的主要神经递质之一，其对血压的调节是通过影响脑和周围神经系统中含儿茶酚胺和含血清素的神经元而起作用。人大脑都存在4大类电波（α波、β波、θ波和δ波）。α波的波长8-13赫兹，当你联想 “意守丹田”之类简单事物时产生并被描记下的脑电波便是α波。α波与大脑思维和意识有关，以α波为主时，大脑的潜意识大门打开，脑思维可以抓住潜意识所储存的各种主观信息，使其上升为意识。大脑的α波占优势时，就能全神贯注，充分发挥聪明才智，处理问题得心应手。科学家认为，通过强化大脑α波有利于才智的发挥：一个人维持正常生活的“底线”和“本钱”，每天需要大脑处于α波的时间3h（0级）；若小于3h, 就会出现紧张、焦虑、失眠等，处于亚健康状态；高层次的心理养生的“智者”可以使其大脑α波维持时间增加。而茶氨酸有助于促进脑α波产生。

2.4 抗糖尿病

锌的异常代谢与某些生理代谢紊乱有关，如出现糖尿病并发症。锌在保护糖尿病心肌病人心脏免受各种氧化应激方面起着关键作用。补充锌是预防心脏氧化损伤的重要措施；锌补充剂可以预防或延缓糖尿病心肌病。虽然茶氨酸单独使用的降糖效果并不明显，但茶氨酸-锌复合物Zn(gln-e)2可以明显降低小鼠KK-Ay血糖和糖化血红蛋白（HbA1c,与糖尿病视网膜病变有关）水平［20］。茶氨酸-锌复合物可以作为锌补充剂在临床上用于预防糖尿病综合症有积极的意义。

2.5 降血压

以自发性高血压大鼠试验表明，注射谷氨酸(2.0 g/kg)对血压没有明显影响,但注射谷酰胺甲胺和茶氨酸（谷酰胺乙胺）则有明显的降低血压作用［21］。咖啡因对自发性高血压大鼠不但有增加血压的作用，而且还增强其自测机敏性和神经过敏性；但谷酰胺甲胺和茶氨酸除了降血压以外，对自测机敏性、神经过敏性没有影响［22］。进一步研究表明，当大鼠喂饲茶氨酸后，茶氨酸可在脑中积累，同时脑中的5-羟色胺(血管收缩素)及其代谢产物5-羟基吲哚醋酸（5HIAA）的含量明显下降。过去实验证明，色氨酸是通过提高脑中5-羟色胺含量水平达到降血压作的，而茶氨酸的作用机理是与此不同。有人认为，茶氨酸的降压机理是通过影响末梢神经或血管系统而起作用，不是通过提高脑中5-羟色胺水平来实现的［23］。

2.6 抗疲劳

给小鼠口服L-茶氨酸(4.2-16.6mg/kg )30天后进行负重游泳实验。以茶氨酸5.6 mg/kg/D（低剂量）、8.4 mg/kg/D（中剂量）和12.6mg/kg/D（高剂量）连续灌胃30 d，并以等量蒸馏水为对照。试验结果表明，不同剂量的L-茶氨酸能明显延长小鼠负重游泳时间，减少肝糖原的消耗量，降低运动时血清尿素氮（BUN）水平和抑制运动后血乳酸的升高［24］。有关生化指标测定表明，中、高剂量组的负重游泳时间和肝糖原含量均显著高于对照组(P<0.05)；运动后，中剂量组BUN 增加量显著低于其他各组；休息60 min后，各茶氨酸剂量组的BUN 含量明显低于对照组(P<0.05)；运动前、后各剂量组5-羟色胺（5-HT）含量低于对照组；运动后中、高剂量组多巴胺（DA）含量高于对照组；运动前各剂量组和运动后中剂量组DA/5-HT比值高于对照组，差异显著(P<0.05)。说明茶氨酸具有延缓运动性疲劳作用，其机制可能与茶氨酸增加脑组织中DA含量，抑制5-HT的合成和释放等效应有关［25］。

2.7 缓解抑郁症

以茶氨酸(12.5，25，50 mg/kg)和厚朴提取物(25 mg/kg )腹腔注射7日龄小鸡30 min后，记录分离小鸡和未分离小鸡自主活动、分离发声和福尔马林诱导疼痛反应的变化。结果显示，茶氨酸3个剂量和厚朴提取物能显著减轻分离小鸡的悲鸣(P<0.05，P<0.01)；茶氨酸25，50 mg/kg 对分离应激引起的痛觉钝抑(analgesia)有对抗作用。说明茶氨酸与厚朴具有同样效果，可以缓解小鸡分离应激反应。提示茶氨酸对紧张、焦虑和抑郁症有潜在的治疗作用［26］。

以茶氨酸（200mg）、抗焦虑药物阿普唑他(alprazolam, 1 mg)和安慰剂对志愿者进行双盲试验，视觉情绪模拟问卷(The visual analogue mood scale,VAMS)调查结果显示，在基线条件和安静-苦恼亚量表方面，茶氨酸显示出松弛效果，但急性抗焦虑效果不明显；在休息状态下阿普唑他和安慰剂没有抗焦虑效果［27］。

75名非吸烟志愿者，试验前经过4星期的清洗期，期间停止原来喝茶、咖啡和含咖啡因饮料的习惯，每天统一饮用4杯含咖啡因的饮料；然后分2组，一组喝红茶（37例），一组喝安慰剂（38例），连续6星期后进行测验。测试结果显示，清洗期后，受试者的血压、心率和主观抑郁评级明显升高，饮茶组和安慰剂组没有差异。试验后饮茶组的血小板激活显著低于安慰剂组，基线和抑郁后条件下的结果一致。而且饮茶组的皮质醇水平明显低于安慰剂组，而且在恢复期中主观放松程度提高［28］。血小板聚集功能增强是精神分裂症的指标之一，抑郁症者血浆的基础皮质醇水平一般较高。由此认为红茶有助于从抑郁中恢复健康。

以心算任务作为急性抑郁因子实验表明，12人分成4组，1组在试验前服用L-茶氨酸，1组在试验中服用，另外2组分别作为空白对照和安慰剂对照。结果显示，与安慰组相比，在急性抑郁条件响应中，服用茶氨酸者的心率（heart rate, HR）和唾液免疫球蛋白A(s-IgA)明显降低。进一步对心率变异分析表明，HR和s-IgA降低可能是交感神经激活减弱有关［29］。

2.8 保护心脑血管

血清胆固醇是导致冠心病(CHD)的危险因素之一，降低胆固醇有助于减少心脑血管疾病风险。在饲料中添加0.028%茶氨酸喂养小鼠l6周后，小鼠腹腔脂肪减少到对照组的58%，血清中性脂肪及胆固醇含量比对照组分别减少32%和15%，肝脏胆固醇含量比对照减少28%［30］。以以脑缺血损伤大鼠试验表明，茶氨酸组大鼠神经症状评分和脑组织含水量分较脑缺血组显著降低；血清、脑组织SOD活力较脑缺血组显著增高；脑组织MDA含量较脑缺血组明显降低。说明茶氨酸对大鼠脑缺血损伤的保护作用可能与调节脑缺血损伤引起的自由基代谢失调有关［31］。以脑缺血损伤家兔模型试验显示，茶氨酸组脑超微结构改变以及血清白细胞介素-8(IL-8)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)含量变化均明显轻于脑缺血组［32］。流行病学调查认为,饮茶可能对降低脑中风发生的概率有积极作用［33］。

2.9 减轻酒精对肝脏的伤害

过量饮酒导致肝脏自由基大量产生，谷胱甘肽酶（GSH）活力水平降低，脂质过氧化物浓度提高，进而损伤肝脏。以“酒精”（对照组）和“酒精+茶氨酸”（茶氨酸组）分别腹腔注射小鼠（Male CDF1），1h后与对照组相比，茶氨酸组血液酒精浓度明显低于对照组，乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶活力显著高于对照组，细胞色素P450 (CYP) 2E1得到控制［34］。说明茶氨酸可以有效减轻酒精引起的肝损伤。

2.10 增强对流行性感冒病毒疫苗的免疫响应

老年人对流行性感冒疫苗的免疫响应减弱，导致流行性感冒病毒感染发病率高。用感染流行性感冒病毒的小鼠实验表明，同时口服L-胱氨酸和L-茶氨酸可以提高特异性抗原免疫球蛋白的产生［35］。将疗养院的老年受试者分成2组，在免疫接种之前分别口服L-胱氨酸和L-茶氨酸(实验组，n=32)或安慰剂(对照组，n=33)，口服14天后接种流行性感冒病毒疫苗，接种后4星期检测，3种病毒(A/New Caledonia ［H1N1］, A/New York ［H3N2］和 B/Shanghai)都能造成血凝集抑制（HI）滴度提高，两组之间没有显著差异；但层状分析（stratified analysis）显示，血清总蛋白和血红蛋白低的受试者中，实验组的血清转化率显著高于对照组［35］。表明疫苗接种前同时口服L-胱氨酸和L-茶氨酸有助于增强血清总蛋白和血红蛋白低的老年人对流行性感冒病毒疫苗的免疫响应。

茶氨酸不但是重要的生理功能物质，也是茶叶的重要品质成分［36-38］，研究和开发提高茶叶茶氨酸含量的技术，不但有利于提高茶叶的感官品质，而且还是增强茶叶的健康功能也有重要措施。有研究表明，栽培新梢白化茶树品种可以有效提高茶氨酸含量［39］。今后还应该进一步开发提高茶氨酸含量的栽培技术措施，提高现有茶树品种的感官品质水平和保健功能，促进茶叶的消费和人类的健康水平。

 

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2015-1-14 12:35